Lysosomale saure Lipase-Defizienz

Eine seltene Stoffwechselkrankheit

Bei der lysosomalen sauren Lipase-Defizienz, kurz LAL-D, handelt es sich um eine seltene, lebensbedrohliche Stoffwechselerkrankung, die genetisch bedingt ist. Aufgrund einer Mutation im LIPA-Gen besteht bei Betroffenen ein Mangel am Enzym lysosomale saure Lipase bzw. dessen Aktivität, das zum Abbau bestimmter Fette im Körper benötigt wird. Stattdessen lagern sie sich in Zellen in Geweben an und können lebensbedrohliche Organschäden hervorrufen.

Die Erkrankung wurde erstmals in den 1950er Jahren von dem israelischen Neuropathologen Moshe Wolman beschrieben und wird deshalb in seiner schweren Verlaufsform bei Säuglingen auch als Morbus Wolman oder Wolman-Krankheit bezeichnet.

Häufigkeit: Wie viele Menschen sind von LAL-D betroffen?

Die lysosomale saure Lipase-Defizienz gehört zu den seltenen Erkrankungen („rare diseases“). Schätzungen gehen davon aus, dass die Prävalenz zwischen 1:40.000 und 1:300.000 liegt.

Die Erkrankung kann in jedem Lebensalter auftreten. Erste Anzeichen werden im Durchschnitt im Alter von fünf Jahren festgestellt, bei 89 Prozent der Betroffenen machen sich erste Symptome bis zum 12. Lebensjahr bemerkbar. Personen weiblichen und männlichen Geschlechts sind gleichermaßen von LAL-D betroffen.

Ursachen und Entstehung: Wie kommt es zur lysosomalen sauren Lipase-Defizienz?

Bei gesunden Menschen sorgt das Enzym lysosomale saure Lipase (LAL) für die Aufspaltung von Lipiden im Lysosom – insbesondere von Cholesterinestern (CE) und in geringerem Umfang von Triglyceriden (TG) – so dass sie vom Körper weiter verwertet werden können.

Bei LAL-D-Patienten kann das Enzym aufgrund von Mutationen im LIPA-Gen nicht oder nur defekt gebildet werden, so dass keine oder zu wenig funktionierende lysosomale saure Lipase zur Verfügung steht. Dies führt dazu, dass CE und TG nicht zu freiem Cholesterin und freien Fettsäuren gespalten werden können. Sie akkumulieren im Lysosom und die Zellen füllen sich mit Lipiden. Mit einer vermehrten Synthese von Cholesterin versuchen die Leberzellen den Mangel an freiem Cholesterin auszugleichen, was zu einem erhöhten Fettgehalt (LDL- Cholesterin) im Blut führt. Es kommt zu Fetteinlagerungen in Zellen und Geweben. Dadurch erhöht sich das Risiko für eine Arterienverkalkung und koronare Herzkrankheit, was wiederum in einem erhöhten Herzinfarkt- oder Schlaganfall-Risiko resultiert.

Die Speicherung der Fette in den Leberzellen beeinträchtigt zunehmend deren Funktion und kann zum Leberversagen führen. Zusätzlich können weitere Organe wie Milz oder Magen-Darm-Trakt geschädigt werden.

LAL-D
Quelle: Alexion

LAL-D wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass die Erkrankung nur dann auftritt, wenn das Erbgut einer Person zwei gleiche Kopien des mutierten LIPA-Gens aufweist, es also von Vater und Mutter weitergegeben wurde. Wird das krankmachende Gen nur von einer Seite weitergegeben, kommt die Erkrankung im Allgemeinen nicht zum Ausbruch, die Person ist dann lediglich Träger.

Sind beide Elternteile Merkmalsträger, beträgt das Risiko, das mutierte Gen zu übertragen und ein an LAL-D-erkranktes Kind zu bekommen, bei jeder Schwangerschaft 25 Prozent. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind ebenso wie seine Eltern Merkmalsträger ist, liegt bei 50 Prozent.

Symptome: Mit welchen Anzeichen äußert sich LAL-D?

LAL-D kann sich bereits im frühen Säuglingsalter bemerkbar machen. Es sammeln sich Lipide im gesamten Körper an, Leber und Milz sind vergrößert und der Unterleib aufgebläht, häufig ist im Ultraschall eine Verkalkung der Nebennieren zu erkennen. Typische Anzeichen dieser früh einsetzenden Form der Erkrankung sind schwere Verdauungsstörungen (anhaltendes Erbrechen, Durchfälle) in den ersten Lebenswochen, die mit Malabsorption einhergehen, d.h. der Darm kann die Nährstoffe aus der Nahrung nicht aufnehmen. Infolge der Verdauungsprobleme und mangelnden Nährstoffversorgung nehmen die Kinder nicht gut zu und entwickeln sich langsamer als gesunde Kinder im gleichen Alter. Mediziner sprechen in diesen Zusammenhang auch von Gedeihstörungen. Zusätzlich kann es zu einer Gelbfärbung von Haut und Schleimhäuten, anhaltendem Fieber und einem schwachen Muskeltonus kommen. Die Erkrankung schreitet rasch voran und führt zu Leberversagen und einer hohen Mortalität im ersten Lebensjahr.

Tritt LAL-D später auf, können die Symptome variieren. Meist beginnen die Beschwerden in der Kindheit, können sich aber auch erst im Erwachsenenalter bemerkbar machen. Die meisten Patienten entwickeln eine vergrößerte Leber (Hepatomegalie) und eine vergrößerte Milz (Splenomegalie). Die Funktionsstörung der Milz kann sich auf die Blutbildung auswirken und einen Mangel an roten Blutkörperchen und Blutplättchen hervorrufen. Häufig kommt es bei LAL-D-Patienten zu einer Vernarbung des Gewebes in der Leber (Leberfibrose) und in der Folge zur Leberzirrhose.

Zudem lagern sich bei Betroffenen die Fette an den Arterienwänden ab und verengen die arteriellen Gefäße (Arteriosklerose), was das Risiko für einen Herzinfarkt und Schlaganfall erhöht.

Krankheitsverlauf: Wie ist die Prognose bei LAL-D?

Bleibt die Erkrankung unbehandelt, versterben 89 Prozent der betroffenen Säuglinge innerhalb des ersten Lebensjahres.

Die Lebenserwartung von Patienten, bei denen die Erkrankung erst im Laufe der Kindheit oder später auftritt, hängt vom Schweregrad der Symptome ab.

Je früher die Erkrankung erkannt wird und mit einer gezielten Behandlung begonnen werden kann, desto größer sind die Erfolgsaussichten, den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. Dank der Entwicklung innovativer Medikamente besteht bei rechtzeitigem Therapiebeginn auch für Säuglinge mit LAL-D eine Überlebenschance.

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Diagnose von LAL-D: Wie lässt sich die Erkrankung feststellen?

Bei seltenen Erkrankungen wie der lysosomalen sauren Lipase-Defizienz kann die Diagnose eine Herausforderung darstellen. Zuweilen vergeht eine längere Zeit, bis die Krankheit erkannt wird. Im Falle von LAL-D können bestimmte Symptome auch auf andere Lebererkrankungen und Stoffwechselstörungen hinweisen, die es im Rahmen der Diagnostik auszuschließen gilt.

Die Erkrankung kann mit einem enzymatischen Bluttest festgestellt werden, der die Aktivität der lysosomalen sauren Lipase mittels Trockenbluttest bestimmt. Zur Sicherung der Diagnose kann eine genetische Untersuchung hinzugezogen werden, mit der sich die Mutation im LIPA- Gen nachweisen lässt.

Behandlung: Welche Therapien kommen bei LAL-D zur Anwendung?

Die therapeutischen Maßnahmen werden bei LAL-D auf das Alter der Betroffenen und die individuellen Krankheitssymptome angepasst.

Der Mangel an lysosomaler saurer Lipase kann mittels Enzymersatztherapie (EET) behandelt und der gesundheitliche Zustand der Patienten verbessert werden. Auch die Krankheitsprogression kann positiv beeinflusst werden. Dabei erhält der Patient in regelmäßigen Abständen – wöchentlich oder alle 14 Tage – eine Infusion mit einem Medikament, das gentechnisch hergestellte lysosomale saure Lipase enthält und so den Mangel an Enzym ausgleicht.

Zusätzlich können unterstützende Maßnahmen angezeigt sein. Da bei der Erkrankung bestimmte Fette schlecht abgebaut werden, empfiehlt sich die Umstellung auf eine fettarme Ernährungsweise. Bei Säuglingen ist eine angepasste Ernährung neben der EET ein lebenswichtiger Baustein. Zusammen mit dem Arzt oder einem erfahrenen Ernährungsberater kann ein Ernährungsplan entwickelt werden, der die Reduzierung von Cholesterin und gesättigten Fettsäuren berücksichtigt. Zur Senkung der Blutfette kann zudem die Gabe lipidsenkender Medikamente, z.B. eine Statin-Therapie, in Frage kommen.

Ist die Erkrankung bereits so weit fortgeschritten, dass der Patient eine schwere Leberzirrhose entwickelt hat, kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.

Alexion Pharma Germany. 2021. „Lysosomale saure Lipase-Defizienz (LAL-D) Eine seltene Stoffwechselerkrankung“. 2021.

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